【本報訊】澳門理工大學人工智能藥物發現中心教授劉煥香、姚小軍帶領研究團隊於國際知名學術期刊《Advanced Science》上發表學術論文“Diffusion-BasedGenerative Model with Scaffold-Hopping Strategy Yields Highly Potent BioactiveMolecules”，該論文的第一作者為澳門理工大學人工智能藥物發現博士課程學生楊雨薇。該項成果提出了一種名為SMarT-Diff（基於骨架躍遷的多屬性調優擴散）的生成式擴散模型，該模型通過在統一的生成式擴散框架內重新推斷並模擬骨架躍遷，解決了先導化合物優化中多屬性優化的難題。
作為藥物發現流程中的關鍵階段，先導化合物優化仍然是最具挑戰性和最容易失敗的階段之一，它需要同時優化多個且往往相互衝突的分子屬性，包括理化性質、類藥性、合成可及性和靶點特異活性。儘管近年來生成式建模方法已探索了多屬性優化，但大多數現有框架仍然難以在生成具有生物活性的新型化合物的同時，保持聯合屬性的穩定性。
SMarT-Diff集成了骨架感知評分生成模型和強化學習引導的採樣策略，能夠在整個去噪過程中內部調整梯度更新。該機制能夠在分子生成過程中實現藥效團匹配、骨架探索、類藥性和合成可及性的多目標優化。在單靶點（HPK1、LRRK2）和雙靶點（GSK3β/JNK3）分子設計任務中，該模型均能穩定地生成具有增強關鍵屬性的分子。之後，研究團隊對模型生成的針對LRRK2的候選化合物進行濕實驗評估，發現了一種活性極好的候選化合物，其活性優於已知的陽性對照化合物LRRK2-IN-1。該結果不僅驗證了模型生成具有生物活性結構的能力，也凸顯了SMarT-Diff在實際先導化合物優化中的應用轉化潛力，為新一代人工智能驅動的藥物發現技術的推進提供新思路。
《Advanced Science》是由Wiley出版社出版的全球知名多學科交叉國際學術期刊，致力於發表領域一流的創新成果和前沿進展，範圍涵蓋材料科學、物理學、化學、醫學、生命科學以及工程學等廣泛的應用科學領域。該雜誌在多個學科領域的CiteScore排名均在前10%，同時為中科院一區、JCR一區、以及新銳分區一區期刊，五年影響因數為15.6，2025年的影響因子為14.1。本研究受FDCT-NSFC聯合項目（0043/2023/AFJ）及FDCT-FAPESP聯合項目（0012/2025/ASJ）資助。研究內容全文可瀏覽：http://doi.org/10.1002/advs.75674。
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